Rambo est désormais installé dans l’Arizona où il mène une vie tranquille dans son immense ranch. Il partage sa vie avec la famille qu’il s’est choisie,Maria et sa petite-fille Gabriela, auprès de qui il se sent entouré et apaisé. Mais Maria part en secret au Mexique sur les traces de son père biologique.Là-bas, elle est kidnappée par un gang de narco-trafiquants pratiquant aussi la prostitution. Rambo part à sa recherche.